近日，永利23411集团钱旭红院士、杨有军教授团队联合华东师范大学罗潇研究员、徐州医科大学齐素华教授、上海中医药大学葛广波教授，成功开发了首例靶向“脂质脱氢”的早期铁死亡检测荧光探针家族（LHA系列探针）。该研究通过理性设计，巧妙模拟多不饱和脂肪酸的化学结构，构建出LHA585（红光）、LHA675（深红光）及LHA930（近红外二区）三个高性能探针，实现了细胞及活体水平铁死亡的早期、高特异性、精准可视化检测。其中，LHA585在体外缺血再灌注模型中表现出卓越检测性能，其荧光开启信号比现行金标准探针提前约8小时，而LHA930凭借其近红外二区穿透优势，已成功应用于活体小鼠药物性肝损伤模型，实现了深部组织铁死亡过程的动态可视化观测。相关成果以“Early Ferroptosis Detection Targeting Lipid Hydrogen Abstraction”为题发表在J. Am. Chem. Soc.上（https://doi.org/10.1021/jacs.5c17084）。

图1：铁死亡生物化学机制与LHA系列探针的检测特性

　　铁死亡是一种依赖于Fe²⁺和脂质过氧化的调节性细胞死亡方式，与缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。其生物化学核心特点在于脂质过氧化的级联反应，而脂质脱氢正是该级联反应的起始步骤，是早期检测铁死亡的理想靶点。然而，由于缺乏能够特异性识别脂质脱氢的分子工具，铁死亡的早期精准检测一直是领域内的重大挑战。

　　研究团队通过对多不饱和脂肪酸（如亚油酸）及其过氧化的自由基化学进行深入分析，提出了创新的探针设计策略：通过模拟天然底物多烯丙基氢结构，实现对铁死亡的特异性精准检测。该策略核心是利用“4-苯基-3-甲基-2-丁烯基”基团中的双烯丙基氢作为反应位点，精准模拟细胞膜中易受攻击的多不饱和脂质中的多烯丙基氢结构。通过将该基团共价连接至呫吨染料（氧罗丹明、硅罗丹明及近红外ESi5染料）的meso位，成功构建了以碳笼罗丹明为母核的LHA系列探针。

图2：LHA585和金标准探针对OGD/R细胞模型中铁死亡的检测能力比较。

　　研究团队系统验证了LHA探针的优异性能：（一）高灵敏度与特异性：LHA系列探针能特异性响应与脂质过氧化相关的多种高活性氧自由基（ROO·，RO·，HO·等）而对H₂O₂、ClO⁻等无明显反应。（二）良好的光稳定性与生物相容性：探针本身无背景荧光，且对光照稳定，适合长时间活细胞成像。（三）卓越的早期检测能力：在HT22细胞的氧糖剥夺/再灌注模型中，LHA585在再灌注初期即产生荧光信号，比现行金标准探针C11-BODIPY 581/591提前约8小时检测到铁死亡的发生。（四）活体成像可行性：进一步开发的近红外二区探针LHA930，成功应用于对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠药物性肝损伤模型，通过尾静脉注射后，在肝脏部位观察到显著的荧光增强，且该信号可被铁死亡抑制剂Fer-1有效抑制，证实了铁死亡在此肝损伤过程中的关键作用。

图3：LHA930对活体小鼠APAP诱导肝损伤中的铁死亡检测。

　　该系列探针的成功开发，首次实现了对铁死亡关键环节——脂质脱氢反应的特异性荧光检测，为深入解析铁死亡的触发机制、相关疾病的早期诊断及药物筛选提供了强有力的化学工具。

　　论文的第一通讯单位为yl23411集团，通讯作者为永利23411集团杨有军教授、钱旭红院士，华东师范大学罗潇研究员，徐州医科大学齐素华教授，上海中医药大学葛广波教授。共同第一作者为永利23411集团博士研究生李灿坤、姚成、徐州医科大学硕士研究生苏瑞琦和上海中医药大学博士研究生邓言言。本研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委以及高校基本科研业务费和生物反应器工程全国重点实验室开放课题的支持。

　　原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c17084